NiDOA

Dipeptidil peptidasa (DPP4), también conocida como CD26, es una serina proteasa que escinde una variedad de sustratos, incluidas citoquinas, factores de crecimiento e incretinas; puede existir tanto anclada a membrana (mDPP4) como en forma soluble (sDPP4). La DPP4 ya se ha estudiado ampliamente en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 (DM2), y los inhibidores de la DPP4 se emplean actualmente como fármacos antidiabéticos eficaces y seguros (familia de las gliptinas).Sin embargo, investigaciones actuales indican que DPP4 posee funciones metabólicas más amplias que van más allá de la regulación de la glucosa en sangre.

La actividad plasmática de sDPP4 aumenta en la obesidad y varios estudios han propuesto que sDPP4 se libera del tejido adiposo como una adipocina proinflamatoria que vincula la resistencia a la insulina con una inflamación de bajo grado. Además, los niveles de esta proteína también se encuentran aumentados en el liquido sinovial de pacientes que sufren artrosis (OA) de rodilla. Dada la asociación existente entre artrosis, obesidad (en una población cada vez con mayor sobrepeso) y diabetes (con una mayor prevalencia de OA en estos pacientes), planteamos la hipótesis de una nueva oportunidad terapéutica para los pacientes que sufren esta condición debilitante. El objetivo del presente proyecto es evaluar el potencial de un conjunto de compuestos, incluidos los fucoidanos (biomoléculas aisladas de algas pardas), como nuevos inhibidores de DPP4 en un modelo in vitro de OA.

Avances del Proyecto

En el marco de NiDOA se ha desarrollado una estrategia de búsqueda de nuevos inhibidores de DPP4 combinando el cribado de 5.000 compuestos con la evaluación de 35 extractos de fucoidanos obtenidos a partir de algas pardas. Este trabajo ha permitido identificar compuestos de interés en un modelo de inhibición in vitro, reforzando la hipótesis de que esta diana puede abrir nuevas oportunidades terapéuticas frente a la osteoartritis, especialmente en su relación con alteraciones metabólicas como la obesidad o la diabetes tipo 2.

Además, el proyecto ha desarrollado un modelo in vitro en condrocitos humanos, posteriormente validado con cultivos primarios de pacientes, que ha permitido estudiar el efecto de los compuestos seleccionados sobre el secretoma y el proteoma celular. A ello se suma la validación de anticuerpos específicos frente a las formas soluble y anclada a membrana de DPP4, un avance relevante para profundizar en el papel biológico de esta proteína en la enfermedad y seguir avanzando en nuevas estrategias terapéuticas para la artrosis.